No sítio errado à hora errada

Como é que passar noites em claro pode comprometer a saúde do nosso intestino? A descoberta de uma ligação entre o relógio biológico e o sistema imunitário pode muito bem ser a resposta.

Laboratório de Imunofisiologia

A person working late at night feels discomfort in the gut, then sleeps durning the day.

A pergunta

Sabe-se que pessoas que trabalham por turnos, ou que viajam frequentemente entre fusos horários, tendem a ficar com excesso de peso e a sofrer de inflamação intestinal. Contudo, a causa deste persistente fenómeno continua a ser um mistério.

Qual é a relação biológica entre as nossas rotinas e a nossa saúde intestinal?

Metodologia científica

Para responder a esta pergunta, a equipa focou-se nos mecanismos de monitorização da passagem do tempo no corpo. Ao influenciarem a atividade dos diferentes sistemas do nosso corpo, estes mecanismos controlam o nosso ritmo diário e definem quando acordamos, adormecemos, ou ficamos com fome. Por exemplo, o sistema digestivo processa os alimentos e absorve os nutrientes durante o período ativo do dia, e dedica-se à manutenção e reparação durante o sono.

Como o bom funcionamento do corpo exige que a coisa certa aconteça na altura certa, quase todas as células têm o seu próprio "relógio". Estes relógios celulares seguem um ciclo contínuo de 24 horas.

Day and night pass as we see a running clock over a person and then in the cells.
A person receives light from the outside, this tunes the brain clock which then sends a signal that synchronises cells clocks.

Mas há um senão: uma vez que as células se encontram dentro do corpo não têm forma de saber se é dia ou noite. Portanto, tal como os antigos relógios de pulso, aos quais temos de dar à corda, também as células podem ficar na hora errada. Como é que os muitos milhões de relógios celulares são sincronizados?

Os nossos corpos conseguem superar este desafio com a ajuda do "relógio do cérebro".

Os neurónios nesta estrutura do cérebro usam informação sobre a luz externa, proveniente dos olhos, para acompanharem o ciclo dia-noite. O relógio do cérebro envia depois sinais por todo o corpo, garantindo assim a sincronização de todos os relógios celulares.

Então porque é que os horários invertidos causam problemas intestinais? Os investigadores colocaram a hipótese de que o culpado seria um tipo de células do intestino cuja função depende do tempo de forma crítica. Em particular, a equipa voltou-se para as células do sistema imunitário. O seu raciocínio foi que muitos dos sintomas desencadeados por horários invertidos têm uma componente relacionada com a imunidade, como é o caso da inflamação crónica.

Mas há inúmeros tipos de células imunitárias no intestino, como é que os investigadores encontraram a célula responsável? 

Searching for day-night cycle dependent immune cells in the gut.
A mouse get the clocks of its ILC3 cells disrupted which creates problems in the gut.

A resposta foi revelada com a ajuda de um modelo animal, o ratinho. Usando técnicas modernas, a equipa desligou os relógios de diferentes tipos de células, um de cada vez. Na maioria dos casos, esta manipulação teve pouco ou nenhum efeito na saúde dos animais. Contudo, quando os relógios de células ILC3 (Células Linfóides Inatas de Tipo 3) foram desligados, os ratinhos começaram a sofrer de inflamações graves, quebras na barreira intestinal, e aumento de acumulação de gordura. 

Estes resultados foram entusiasmantes! A equipa identificou um tipo específico de célula que é sensível aos sinais de dia-noite e que influencia diretamente a saúde intestinal dos animais.

Além disso, quando examinaram o intestino destes animais, encontraram uma diminuição dramática no número destas células.

Dado que o número destas células no intestino diminuiu quando os seus relógios deixaram de funcionar, a equipa deduziu que os sinais de dia-noite deviam estar a controlar a sua localização. Mas como?

A resposta acabou por ser o elemento-chave que há tanto procuravam. 

Depois de experiências adicionais, os investigadores descobriram que os sinais do relógio do cérebro instruem as células a produzir uma pequena molécula que funciona como uma etiqueta de localização, ou "código postal". Esta etiqueta está ligada à superfície de cada célula e serve de guia para a célula ir da sua "casa" até ao intestino. Uma vez chegadas ao destino, as células  trabalham no combate às infeções e na reparação do revestimento das paredes do  intestino.

Cells receive a night signal and produce surface tags that direct them to the gut. When day comes the cells leave the gut.
Time passes behind a silhouette of a person whit the brain and gut highlighted.

No entanto, quando o horário está cronicamente invertido, o relógio do cérebro é exposto à luz durante a noite, provocando o seu mau funcionamento. Consequentemente, os relógios das células também ficam desregulados, levando a que as células percam os seus "códigos postais". Como resultado, as células são incapazes de chegar ao intestino, onde rapidamente surgem consequências negativas para a saúde. 

Esta descoberta clarifica a razão até agora misteriosa pela qual as pessoas que têm horários invertidos podem sofrer de perturbações intestinais. Esta função imunitária no intestino é de tal maneira regulada pelo relógio do cérebro que qualquer mudança de hábitos tem um impacto imediato na saúde.

Neste momento

A equipa está a investigar como o sistema imunitário interage com outros sistemas do corpo e a analisar onde e quando acontecem estas interações. O trabalho de investigação examina tanto os processos saudáveis, como os que ocorrem em doenças, entre eles a obesidade, o cancro e a asma. A longo prazo, a equipa pretende estudar como as suas descobertas podem ajudar a desenvolver abordagens terapêuticas inovadoras. 

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